徠卡175周年：2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎——干細(xì)胞研究

我們所有人都是從受精卵發(fā)育而來的。在受精后的最初幾天，胚胎由未成熟的細(xì)胞組成，每一個細(xì)胞都有能力發(fā)育成構(gòu)成成年有機(jī)體的所有細(xì)胞類型。這樣的細(xì)胞被稱為多能干細(xì)胞。隨著胚胎的進(jìn)一步發(fā)育，這些細(xì)胞產(chǎn)生了神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、肝細(xì)胞和其他所有細(xì)胞類型——它們每一個都特化為在成年體內(nèi)執(zhí)行特定的任務(wù)。以前，人們認(rèn)為從未成熟到特化細(xì)胞的這個旅程是單向的。人們認(rèn)為細(xì)胞在成熟過程中會發(fā)生變化，以至于它再也無法回到未成熟、多能的階段。

約翰·伯特蘭·格登挑戰(zhàn)了特化細(xì)胞不可逆地決定其命運的教條。他假設(shè)，該細(xì)胞的基因組可能仍然包含驅(qū)動其發(fā)育成生物體所有不同細(xì)胞類型所需的所有信息。

1962年，他通過將一個蝌蚪的卵細(xì)胞的細(xì)胞核替換為一個成熟的、特化的細(xì)胞的細(xì)胞核（這個細(xì)胞來自蝌蚪的腸道）來驗證這個假設(shè)。這個卵細(xì)胞發(fā)育成了一個功能齊全的克隆蝌蚪，后續(xù)重復(fù)的實驗產(chǎn)生了成年青蛙。這個成熟細(xì)胞的細(xì)胞核并沒有失去其驅(qū)動發(fā)育為功能齊全生物體的能力。

格登的里程碑式的發(fā)現(xiàn)剛開始受到了懷疑，但后來被其他科學(xué)家證實并接受。這引發(fā)了熱烈的研究，該技術(shù)得到了進(jìn)一步發(fā)展，最終促成了哺乳動物的克隆。格登的研究讓我們了解到，一個成熟、特化的細(xì)胞的細(xì)胞核可以被恢復(fù)到未成熟、多能的狀態(tài)。但他的實驗涉及使用吸管移除細(xì)胞核，然后將它們引入其他細(xì)胞。是否有可能將完整的細(xì)胞重新轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞呢？

格登實驗室主要研究核重編程和從成年組織中生成胚胎細(xì)胞?！拔覀冞M(jìn)行這項基礎(chǔ)研究的主要模型系統(tǒng)是非洲爪蟾（Xenopus laevis）的卵子和發(fā)育中的卵母細(xì)胞，"約翰·格登的同事之一理查德·哈利-斯托特博士說，"這些卵和卵母細(xì)胞都是非常出色的細(xì)胞，其中最重要的原因是它們的體積很大，這使我們能夠用立體顯微鏡在相對較低的放大倍率下進(jìn)行核移植--相比之下，哺乳動物的核移植需要非常高的放大倍率。這些顯微鏡的使用--比如約翰辦公室里的這臺--是實驗室大部分工作的核心。照片：© Wellcome Trust

山中伸彌在格登發(fā)現(xiàn)這一問題40多年后，通過一項科學(xué)突破解答了這個問題。他的研究涉及胚胎干細(xì)胞，即從胚胎中分離并在實驗室中培養(yǎng)的多能干細(xì)胞。這種干細(xì)胞最初由馬丁·埃文斯（2007年諾貝爾獎獲得者）從小鼠中分離出來，而山中試圖找到保持它們未成熟狀態(tài)的基因。在識別出其中的幾個基因后，他測試了它們是否能夠?qū)⒊墒旒?xì)胞重編程為多能干細(xì)胞。

山中伸彌和他的同事將這些基因以不同的組合方式導(dǎo)入到來自結(jié)締組織的成熟細(xì)胞（成纖維細(xì)胞）中，并在顯微鏡下觀察結(jié)果。他們最終找到了一種有效的組合，而這個“配方"卻出人意料地簡單。通過一起引入四個基因，他們能夠?qū)⒊衫w維細(xì)胞重新編程為未成熟的干細(xì)胞！

產(chǎn)生的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）可以發(fā)育成成熟的細(xì)胞類型，如成纖維細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和腸細(xì)胞。關(guān)于完整、成熟的細(xì)胞可以被重新編程為多能干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)于2006年發(fā)表，并立即被視為一項重大突破。

視頻：山中伸彌介紹誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

格登和山中伸彌的發(fā)現(xiàn)表明，在某些情況下，特化的細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)發(fā)育的時鐘。雖然它們的基因組在發(fā)育過程中會發(fā)生變化，但這些變化并不是不可逆的。我們對細(xì)胞和生物的發(fā)育有了新的認(rèn)識。

近年來的研究表明，iPS細(xì)胞可以產(chǎn)生身體所有不同類型的細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)也為世界各地的科學(xué)家提供了新的工具，并在醫(yī)學(xué)的許多領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展。iPS細(xì)胞也可以從人類細(xì)胞中制備。

例如，可以從患有各種疾病的患者身上獲取皮膚細(xì)胞，進(jìn)行重編程，并在實驗室中進(jìn)行檢查，以確定它們與健康個體的細(xì)胞有何不同。這些細(xì)胞是研究疾病機(jī)制的重要工具，因此為開發(fā)醫(yī)療療法提供了新的機(jī)會。

京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究與應(yīng)用中心（CiRA）